Por qué los péptidos no son biodisponibles por vía oral
Tres obstáculos en serie: ácido gástrico y pepsina, proteasas pancreáticas y un epitelio sellado por uniones estrechas. Cada uno bastaría por sí solo.
Los péptidos están hechos de los mismos aminoácidos que la proteína de la dieta, que se digiere y absorbe perfectamente bien. Y sin embargo la biodisponibilidad oral de los péptidos suele estar muy por debajo del uno por ciento. La razón no es un obstáculo, sino tres, colocados en serie.
Obstáculo uno: el estómago
El jugo gástrico se sitúa en torno a pH 1,5–3,5. Eso es lo bastante ácido para impulsar directamente la hidrólisis de enlaces peptídicos, y especialmente agresivo en secuencias Asp-Pro y Asp-Gly. La pepsina, activa justo en ese rango de pH, escinde preferentemente junto a residuos aromáticos: fenilalanina, triptófano, tirosina.
Un péptido con residuos aromáticos que llega al estómago es un sustrato, no un pasajero.
Obstáculo dos: las proteasas intestinales
Lo que sobrevive al estómago encuentra enzimas pancreáticas en el intestino delgado, cada una con su especificidad:
- Tripsina: escinde tras lisina y arginina
- Quimotripsina: escinde tras residuos aromáticos
- Elastasa: escinde tras residuos pequeños: alanina, glicina, valina
- Carboxipeptidasas: retiran residuos por el extremo C
Entre todas cubren la mayor parte del alfabeto de aminoácidos. El borde en cepillo añade aminopeptidasas y dipeptidil peptidasas en la superficie del enterocito, así que incluso un péptido que llegue intacto a la pared intestinal encuentra otra capa enzimática antes de poder cruzarla.
Obstáculo tres: el propio epitelio
Supongamos que un péptido sobrevive a ambos. Todavía tiene que cruzar una capa celular sellada por uniones estrechas.
- Paracelular: entre células. Las uniones estrechas lo limitan a unos 10 Å; un péptido por encima de unos 500 Da no cabe.
- Transcelular: a través de las células. Exige cruzar dos membranas lipídicas, algo que una molécula cargada e hidrofílica hace mal.
- Mediado por transportador: la excepción. El transportador PepT1 lleva activamente di- y tripéptidos, que es como se absorbe la proteína de la dieta y por qué péptidos muy cortos como el KPV tienen una vía que los demás no tienen.
Y lo que se absorbe entra en la vena porta y pasa por el hígado antes de llegar a la circulación sistémica, donde más metabolismo retira todavía más.
Por qué esto da forma a todo el campo
El problema de los tres obstáculos explica mucho de cómo se estudian y formulan los péptidos:
- Las vías parenterales dominan los protocolos de investigación porque esquivan los tres.
- Los péptidos muy cortos son un caso especial. Di- y tripéptidos tienen transportador y menos superficie enzimática, y por eso la captación vía PepT1 aparece una y otra vez en la literatura de tripéptidos.
- La formulación oral es un problema de ingeniería, no de química. El único péptido oral comercialmente exitoso de esta clase combina la molécula con un potenciador de permeación —SNAC— y aun así la biodisponibilidad ronda el uno por ciento. El potenciador eleva el pH local y aumenta transitoriamente la permeabilidad de membrana.
- La resistencia a proteasas por sí sola no basta. Un péptido diseñado para resistir a la DPP-4 aún se enfrenta a tripsina, quimotripsina y al epitelio.
La consecuencia práctica en el laboratorio
La vía de administración no es un detalle accesorio del protocolo: a menudo es la variable dominante de si un péptido llega siquiera a su diana. Un compuesto con actividad bien documentada en un ensayo celular puede no mostrar nada en un modelo oral por razones que nada tienen que ver con el compuesto.
Nuestro artículo sobre ingeniería de semivida cubre las modificaciones frente a la degradación enzimática, y la guía de secuencias cómo detectar los sitios de escisión en una secuencia.
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