Porque os péptidos não são biodisponíveis por via oral
Três obstáculos em série: ácido gástrico e pepsina, proteases pancreáticas e um epitélio selado por junções apertadas. Cada um bastaria por si só.
Os péptidos são feitos dos mesmos aminoácidos que a proteína alimentar, que é digerida e absorvida sem dificuldade. Ainda assim, a biodisponibilidade oral dos péptidos situa-se normalmente muito abaixo de um por cento. A razão não é um obstáculo, mas três, dispostos em série.
Obstáculo um: o estômago
O suco gástrico situa-se em torno de pH 1,5 a 3,5. É suficientemente ácido para impulsionar diretamente a hidrólise de ligações peptídicas, e especialmente agressivo em sequências Asp-Pro e Asp-Gly. A pepsina, ativa exatamente nessa gama de pH, cliva preferencialmente junto a resíduos aromáticos — fenilalanina, triptofano, tirosina.
Um péptido com resíduos aromáticos que chega ao estômago é um substrato, não um passageiro.
Obstáculo dois: as proteases intestinais
O que sobrevive ao estômago encontra enzimas pancreáticas no intestino delgado, cada uma com a sua especificidade:
- Tripsina — cliva após lisina e arginina
- Quimotripsina — cliva após resíduos aromáticos
- Elastase — cliva após resíduos pequenos: alanina, glicina, valina
- Carboxipeptidases — removem resíduos pela extremidade C
Em conjunto cobrem a maior parte do alfabeto dos aminoácidos. A bordadura em escova acrescenta aminopeptidases e dipeptidil peptidases à superfície do enterócito, pelo que mesmo um péptido que chegue intacto à parede intestinal encontra outra camada enzimática antes de a poder atravessar.
Obstáculo três: o próprio epitélio
Suponhamos que um péptido sobrevive a ambos. Ainda tem de atravessar uma camada celular selada por junções apertadas.
- Paracelular — entre as células. As junções apertadas limitam isso a cerca de 10 Å; um péptido acima de cerca de 500 Da não passa.
- Transcelular — através das células. Exige atravessar duas membranas lipídicas, algo que uma molécula carregada e hidrofílica faz mal.
- Mediado por transportador — a exceção. O transportador PepT1 leva ativamente di- e tripéptidos, que é como a proteína alimentar é absorvida e por que péptidos muito curtos como o KPV têm uma via que os outros não têm.
E o que é absorvido entra na veia porta e passa pelo fígado antes de chegar à circulação sistémica, onde mais metabolismo remove ainda mais.
Porque isto molda todo o campo
O problema dos três obstáculos explica muito de como os péptidos são estudados e formulados:
- As vias parentéricas dominam os protocolos de investigação porque contornam as três.
- Os péptidos muito curtos são um caso à parte. Di- e tripéptidos têm transportador e menos superfície enzimática, e por isso a captação via PepT1 aparece repetidamente na literatura dos tripéptidos.
- A formulação oral é um problema de engenharia, não de química. O único péptido oral comercialmente bem-sucedido desta classe combina a molécula com um promotor de permeação — o SNAC — e mesmo assim a biodisponibilidade ronda um por cento. O promotor eleva o pH local e aumenta transitoriamente a permeabilidade da membrana.
- A resistência a proteases por si só não chega. Um péptido concebido para resistir à DPP-4 ainda enfrenta tripsina, quimotripsina e o epitélio.
A implicação prática para o laboratório
A via de administração não é um pormenor acessório do protocolo — é muitas vezes a variável dominante de se um péptido chega sequer ao seu alvo. Um composto com atividade bem documentada num ensaio celular pode não mostrar nada num modelo oral por razões que nada têm a ver com o composto.
O nosso artigo sobre engenharia de semivida cobre as modificações contra a degradação enzimática, e o guia de sequências como detetar os locais de clivagem numa sequência.
All products and information referenced are for in-vitro research and laboratory use only. Nothing here is medical advice, and no therapeutic claim is made or implied.