Semivida dos péptidos: o que o número significa realmente
Uma grandeza precisa com condições. Espécie, via de administração e in vitro versus in vivo costumam faltar num valor citado.
A semivida é citada constantemente na literatura peptídica e quase com a mesma frequência é mal lida. É uma grandeza precisa com condições concretas, e conhecê-las muda a forma como devem ser lidas as comparações entre compostos.
A definição
A semivida, escrita t½, é o tempo que a concentração de uma substância num compartimento — normalmente o plasma — demora a cair para metade. Descreve a eliminação e pressupõe cinética de primeira ordem: é removida uma fração constante por unidade de tempo, e não uma quantidade constante.
Como a eliminação é fracionária, o decaimento é exponencial. Após uma semivida resta 50 %; após duas, 25 %; após quatro, cerca de 6 %; após cinco, cerca de 3 %. Daí a regra prática de que um composto está essencialmente eliminado após quatro a cinco semividas.
Porque os péptidos nativos são tão efémeros
Duas vias de eliminação independentes, ambas rápidas para péptidos pequenos:
- Degradação enzimática — proteases do plasma e dos tecidos. Só a DPP-4 explica a semivida de cerca de dois minutos do GLP-1 nativo.
- Filtração renal — o glomérulo filtra moléculas abaixo de cerca de 60 kDa. Quase todos os péptidos estão muito abaixo desse limiar.
Uma modificação que resolve uma nada faz pela outra, e por isso os análogos de ação prolongada trazem dois tipos distintos de alteração: resistência a proteases e ligação à albumina.
Ler um valor citado
A uma semivida citada isoladamente faltam normalmente três coisas.
A espécie
As semividas em roedor e em humano podem diferir uma ordem de grandeza. Animais pequenos têm maior taxa metabólica e depuração mais rápida. Um valor de um estudo em murganho não se transpõe.
A via
A semivida descreve a eliminação, mas um valor medido após administração subcutânea é muitas vezes dominado pela absorção e não pela eliminação — o composto entra na circulação mais devagar do que sai. É a cinética flip-flop, e significa que o número descreve o depósito, não a molécula. Os dados intravenosos dão a verdadeira semivida de eliminação.
In vitro ou in vivo
A estabilidade em plasma medida em tubo dá uma semivida apenas de degradação enzimática, sem depuração renal no sistema. Sairá mais longa do que o valor in vivo, por vezes muito mais.
A semivida não é a duração do efeito
É a leitura errada mais comum. As duas podem divergir em qualquer sentido:
- Um composto que se liga fortemente ao seu recetor pode produzir efeitos muito depois de a concentração plasmática cair.
- Um composto que dispara uma cascata a jusante pode produzir efeitos muito mais duradouros do que o disparador.
- Inversamente, uma semivida longa a concentrações abaixo do limiar de um recetor nada produz.
Concentração plasmática e efeito biológico estão relacionados, não são equivalentes.
Como se mede
Colhem-se amostras seriadas e mede-se a concentração — normalmente por LC-MS/MS, por vezes por imunoensaio. A concentração é representada em função do tempo em escala logarítmica, onde uma eliminação de primeira ordem aparece como uma reta, e t½ calcula-se a partir do seu declive.
Muitos péptidos mostram duas fases: uma queda inicial rápida devida à distribuição pelos tecidos (fase de distribuição ou alfa), seguida de um decaimento mais lento por eliminação (fase beta). Uma semivida citada sem mais pode referir-se a qualquer uma, outra razão pela qual valores de fontes diferentes nem sempre são comparáveis.
O nosso artigo sobre engenharia de semivida cobre as modificações que a prolongam, e o artigo sobre biodisponibilidade oral por que a via importa tanto.
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