Semivida de los péptidos: qué significa realmente la cifra
Una magnitud precisa con condiciones. Especie, vía de administración e in vitro frente a in vivo suelen faltar en un valor citado.
La semivida se cita constantemente en la literatura peptídica y casi con la misma frecuencia se lee mal. Es una magnitud precisa con condiciones concretas, y conocerlas cambia cómo deben leerse las comparaciones entre compuestos.
La definición
La semivida, escrita t½, es el tiempo que tarda la concentración de una sustancia en un compartimento —normalmente el plasma— en caer a la mitad. Describe la eliminación y supone cinética de primer orden: se elimina una fracción constante por unidad de tiempo, no una cantidad constante.
Como la eliminación es fraccional, el descenso es exponencial. Tras una semivida queda el 50 %; tras dos, el 25 %; tras cuatro, alrededor del 6 %; tras cinco, en torno al 3 %. De ahí la regla práctica de que un compuesto está esencialmente eliminado tras cuatro o cinco semividas.
Por qué los péptidos nativos son tan efímeros
Dos vías de eliminación independientes, y ambas rápidas para péptidos pequeños:
- Degradación enzimática: proteasas del plasma y los tejidos. Solo la DPP-4 explica la semivida de unos dos minutos del GLP-1 nativo.
- Filtración renal: el glomérulo filtra moléculas por debajo de unos 60 kDa. Casi todos los péptidos están muy por debajo de ese umbral.
Una modificación que resuelve una no hace nada por la otra, y por eso los análogos de acción prolongada llevan dos tipos distintos de cambio: resistencia a proteasas y unión a albúmina.
Leer una cifra citada
A una semivida citada de forma aislada suelen faltarle tres cosas.
La especie
Las semividas en roedor y en humano pueden diferir en un orden de magnitud. Los animales pequeños tienen mayor tasa metabólica y aclaramiento más rápido. Un valor de un estudio en ratón no se traslada.
La vía
La semivida describe la eliminación, pero un valor medido tras administración subcutánea suele estar dominado por la absorción y no por la eliminación: el compuesto entra en circulación más despacio de lo que sale. Es la cinética flip-flop, y significa que el número describe el depósito, no la molécula. Los datos intravenosos dan la verdadera semivida de eliminación.
In vitro o in vivo
La estabilidad en plasma medida en tubo da una semivida solo de degradación enzimática, sin aclaramiento renal en el sistema. Saldrá más larga que la cifra in vivo, a veces mucho más.
La semivida no es la duración del efecto
Es la lectura errónea más común. Ambas pueden separarse en cualquier dirección:
- Un compuesto que se une con fuerza a su receptor puede producir efectos mucho después de que caiga la concentración plasmática.
- Un compuesto que dispara una cascada aguas abajo puede producir efectos mucho más duraderos que el disparador.
- A la inversa, una semivida larga a concentraciones por debajo del umbral de un receptor no produce nada.
Concentración plasmática y efecto biológico están relacionados, no son equivalentes.
Cómo se mide
Se toman muestras seriadas y se mide la concentración, normalmente por LC-MS/MS y a veces por inmunoensayo. La concentración se representa frente al tiempo en escala logarítmica, donde una eliminación de primer orden aparece como una recta, y t½ se calcula a partir de su pendiente.
Muchos péptidos muestran dos fases: una caída inicial rápida al distribuirse a los tejidos (fase de distribución o alfa), seguida de un descenso más lento al eliminarse (fase beta). Una semivida citada sin más puede referirse a cualquiera de las dos, otra razón por la que valores de fuentes distintas no siempre son comparables.
Nuestro artículo sobre ingeniería de semivida cubre las modificaciones que la alargan, y el artículo sobre biodisponibilidad oral por qué la vía importa tanto.
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